九大ら、がん細胞の生存・転移に重要なタンパク質狙い撃ちの化合物開発

　がんは我が国の死因の第一位であり、三人に一人ががんで亡くなる時代となっている。Rasはヒトにおいて最初に同定されたがん遺伝子であり、その変異は、がん全体の3分の1に認められるとも言われている。しかしながら、現在までのところ、変異Rasを持つがんに対する有効な治療薬は開発されておらず、その対策は急務となっている。

　正常細胞においてRasは「分子スイッチ」として機能しており、細胞外から刺激を受けた場合にのみ、不活性型(スイッチOFF)から活性型(スイッチON)に変換され、増殖や生存といった細胞活動を支える働きをしている。一方、変異によってRasが常時活性型になると、がん細胞はマクロピノサイトーシスを介して細胞外からの栄養分の取り込みを促進させ、低栄養条件下でも生存・増殖できるように変化するとともに、周辺組織に浸潤し、血管やリンパ管を介して遠隔転移するようになる。これまでの研究から、変異Rasによって誘導されるがんの悪性化には、Racの活性化が必要であることが知られていたが、その活性化に関わる分子については不明だった。

　九州大学生体防御医学研究所の福井宣規主幹教授、宇留野武人准教授、大学院医学系学府博士課程4年生の田尻裕匡らの研究グループは、東京大学大学院薬学系研究科の金井求教授、理化学研究所横山茂之上席研究員の研究グループと共同で、がん遺伝子Rasを介したがんの悪性化に、DOCK1というタンパク質が重要な役割を演じていることを発見し、その選択的阻害剤「TBOPP」を世界に先駆けて開発することで、DOCK1阻害によりがんの増殖および転移を抑制できることを実証した。

　研究グループは、Racの活性化因子であるDOCK1の発現が多くのがんにおいて悪性度と相関しているということに着目し、このタンパク質の機能解析に着手した。その結果、変異Rasを持つがん細胞において、DOCK1を発現できないように遺伝子操作したところ(DOCK1欠損がん細胞)、細胞外基質への浸潤、細胞外からの栄養源の取り込みを担うマクロピノサイトーシス、エネルギー源となるグルタミンを欠乏した培養液中での細胞生存が、いずれも顕著に低下することを見いだした。また、DOCK1の変異体を用いた解析から、DOCK1のRacを活性化する機能がこれらの細胞応答に重要であることもわかった。以上より、変異Rasによるがん細胞の浸潤や生存応答において、DOCK1-Rac経路が重要な働きをしていることが明らかになった。

　最後に、動物個体内において、TBOPPががんの増殖や転移をブロックできるかを検討した。マウスにTBOPPを投与すると、高転移性がん細胞株の肺転移が顕著に抑制された。また、肺がん細胞株や大腸がん細胞株の生着・増殖も抑制された。このことは、DOCK1の選択的阻害が、変異Rasを持つがんに対する新しい治療薬となる可能性を示しているとしている。(編集担当:慶尾六郎)

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