アルツハイマー病では記憶は失われない　マウスで記憶の復元に成功

　アルツハイマー病(AD)は、物忘れなどの記憶障害から始まり、徐々に認知機能全般が低下する病気で、世界で4,750万人と推定されている認知症患者のうちADは7割程度を占めているという。ADでは、記憶の形成、保存、想起に重要な海馬の周辺で神経細胞の変性が始まることから、海馬の異常が記憶障害を引き起こす可能性が指摘されていた。しかしAD初期における記憶障害の原因が、記憶を新しく形成できないためなのか、それとも形成された記憶を正しく思い出せないためなのか、そのメカニズムは全く不明だった。

　今回、理化学研究所(理研)脳科学総合研究センター理研-MIT神経回路遺伝学研究センターの利根川進センター長らの研究チームは、アルツハイマー病モデルマウス(ADマウス)の失われた記憶を、光遺伝学を用いて復元することに成功し、このモデルマウスで記憶を失うメカニズムの一端を解明した。

　研究チームはすでに、記憶の痕跡が海馬の「記憶エングラム」と呼ばれる細胞群に保存されることを証明している。そこで、ヒトのAD患者と同様の神経変性を加齢に伴って示すADマウスでは記憶エングラムがどうなっているのか、直接調べようと考えた。そして、マウスを実験箱に入れ、弱い電流を脚に流す体験をさせた翌日、再びマウスを同じ箱に入れた。すると、マウスは嫌な体験の記憶を思い出してすくむ。

　しかし、ヒトのAD患者由来の遺伝子変異が導入されたADマウスは嫌な体験の翌日に同じ箱に入れてもすくまず、記憶障害を示した。そこでADマウスが嫌な体験をしている最中の記憶エングラム細胞を特殊な遺伝学的手法で標識し、嫌な体験の翌日、青色光の照射によりエングラム細胞を直接活性化したところ、ADマウスはすくんだ。この結果は、ADマウスは記憶を正常に作っているが、それを想起できなくなっている可能性を示唆しているという。

　研究チームはさらに、このADマウスにおける記憶想起の障害が、神経細胞同士をつなぎ、その情報伝達の効率を左右するシナプスが形成されるスパインという構造の減少と関連していることを突き止めた。シナプスは何度も刺激されると増強されてスパインも増える。そこで研究チームは、シナプスを増強することでADマウスの記憶想起の障害を回復させられるのではないかと考えた。

　そこで、もともと嫌な記憶と結びついていた実験箱Aに入れながら、標識しておいたADマウスの記憶エングラムへの入力を青色光によって人為的に何度も活性化させ、シナプス増強を起こさせた。すると予想通り、シナプス増強したADマウスは、2日後に箱Aに入れられると、箱Aという自然な手がかりだけで嫌な記憶を思い出してすくむようになったという。

　AD病の記憶障害のメカニズムの一端を動物モデルにおいて明らかにしたことで、初期AD病におけるスパインの減少という新たな病態と記憶障害の関連の可能性を示した。今回研究で用いたADマウスにおいて、アミロイド斑[8]と呼ばれる毒性を持つ異常タンパク質の蓄積は、7カ月齢ではまだ始まっていない。今後、アミロイド斑の蓄積以前に起こる異常を解明することで、AD病をごく初期段階で治療あるいは予防する方法を開発できるかもしれないという。そのような研究の標的の一部を同定したという意味で、この研究成果が今後のAD病治療・予防法の開発が期待できるとしている。(編集担当:慶尾六郎)

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