肺がん遺伝子治療、AI活用バイオマーカー選別へ　GenprexとRocheがTROP2検査を検証

Genprex（NASDAQ:GNPX）は、非小細胞肺がん（NSCLC）患者のうち、同社のTUSC2遺伝子治療「Reqorsa」に反応する可能性が最も高い患者を前向きに特定するTROP2タンパク質検査を検証するため、Roche Diagnosticsと提携すると発表した。これは、固形がん向け遺伝子治療プログラムを念頭に置いた、正式なコンパニオン診断薬開発提携の初期事例の1つとなる。ASCO 2026で示されたバイオマーカーデータでは、TROP2のHスコアが100を超えるNSCLC患者で、Reqorsaベースの治療による無増悪生存期間が有意に長かった。PTEN値が低い患者でも同様の傾向が示されており、欠失した腫瘍抑制遺伝子を補う治療が効果を発揮しやすい、生物学的に定義されたサブグループの存在を示している。

この提携を技術的に特徴づけているのは、中核となる抗体である。Roche Diagnosticsは、VENTANA TROP2 RxDx Deviceの中心にあるEPR20043 TROP2抗体を用いて、GenprexのNSCLCプログラム向けにアッセイ検証を行う。同デバイスは2025年4月、NSCLC向けとして初のAI駆動型コンパニオン診断薬、かつFDAのブレークスルーデバイス指定を受けた初の計算病理学コンパニオン診断薬となった。この抗体はもともと、TROP2を標的とする抗体薬物複合体の対象患者を腫瘍医が特定するために開発された。こうした薬剤はTROP2に直接結合し、腫瘍細胞へ細胞毒性ペイロードを届ける。一方、ReqorsaはTROP2をまったく標的としない。欠失した腫瘍抑制遺伝子を補う治療である。機序の異なる2つの治療戦略で、同じタンパク質が予測マーカーとして機能する点こそ、この提携の科学的な新規性である。

GenprexとRocheの提携発表は、前向きなコンパニオン診断薬の開発で腫瘍学の他領域に大きく遅れてきた遺伝子治療分野にとって重要な節目となる。現在、新規がん治療薬の承認のおよそ半数では、コンパニオン診断薬またはバイオマーカーが添付文書に含まれる。一方、細胞・遺伝子治療分野でそうした事例はごく少なく、その多くも試験設計の段階から組み込まれたものではなく、市販後要件として承認されたものだった。

■欠失した腫瘍抑制遺伝子を届ける「Reqorsa」

肺がんは米国におけるがんによる死亡原因のトップであり、その約85%を非小細胞肺がん（NSCLC）が占めている。NSCLCの最も一般的な分子的特徴の1つが、腫瘍の80%以上で欠失しているTUSC2腫瘍抑制遺伝子（FUS1とも呼ばれる）の喪失である。正常な細胞にTUSC2タンパク質が存在する場合、異常な細胞における細胞周期停止とプログラム細胞死の誘導、ミトコンドリア内のカルシウム恒常性の調節、EGFR、PDGFR、AKTキナーゼの抑制など、複数の調節機能を同時に果たす。遺伝子が欠失すると、腫瘍細胞はこれらすべてを同時に失うことになる。

Reqorsa（quaratusugene ozeplasmid）は、機能するTUSC2遺伝子のコピーを非ウイルス性の脂質ナノ粒子（Oncoprex Delivery System）に包み込み、静脈内投与する仕組みである。このナノ粒子は正味の正電荷を帯びており、負に帯電した腫瘍細胞表面に優先的に結合できる。Genprexによると、MDアンダーソンがんセンターの研究では、Reqorsa投与後のin vitroでの腫瘍細胞へのTUSC2の取り込みは、正常組織の10〜33倍高かったという。ウイルスベクターを必要としないため、AAVベースの遺伝子治療に伴う免疫応答の懸念を回避できる。

常に課題となっていたのは、NSCLCの不均一性である。EGFR変異を持つサブ集団の中でさえ、Reqorsaに対して持続的に奏効する患者とそうでない患者が存在する。この不均一性は、Acclaim-1試験のフェーズ1部分でも明らかだった。12人の患者のうち3人が進行までの期間の延長を示し、1人は3年以上の治療を通じて部分奏効を維持するという際立った外れ値の結果を示したが、奏効例と非奏効例を分けるメカニズムは不明であった。

そのメカニズムを見つけるため、Genprexの研究協力者たちは、10種類のNSCLC細胞株のパネル全体で500のタンパク質をスクリーニングする逆相タンパク質アレイ分析を実行し、TUSC2遺伝子治療に対する一次感受性または耐性によって細胞株を分類した。最も一貫した識別シグナルの中には、TROP2とPTENが含まれていた。2026年の米国がん研究会議（AACR）での前臨床所見では、TROP2の低発現とPTENの高発現が、複数のモデルシステムにわたってTUSC2遺伝子治療に対する一次耐性と関連していることが確認された。

■臨床データが示すHスコアと無増悪生存期間の関連

これらの前臨床所見に対する臨床的検証は、シカゴで開催された2026年のASCO年次総会で示された。研究者らは、3つのAcclaim臨床試験の患者から採取した腫瘍サンプルを、免疫組織化学染色を用いて分析し、0から300までの範囲の標準的な組織染色指標であるHスコアとして評価した。GenprexのASCO 2026の結果は、NSCLCにおける明確なシグナルを示した。TROP2のHスコアが100を超える患者は無増悪生存期間が有意に長く（p=0.05）、PTENのHスコアが100未満の患者も無増悪生存期間の改善を示した（p=0.03）。

NSCLCの分析には、6人のNSCLC患者と、関連するAcclaim-2試験の1人の患者が含まれた。Acclaim-3の11人の小細胞肺がん（SCLC）患者は別個に解析された。

ここで重要な組織型の境界が明らかになった。小細胞肺がんのコホートでは、TROP2のHスコアは一様に低く、生存との同様の相関は観察されなかった。これが意味するのは、TROP2バイオマーカー戦略は汎肺がんマーカーではなく、TROP2が通常発現する状況であるNSCLCに特異的であるということだ。さらなる分析では、TROP2染色の強度（特に高強度の3+染色）が、Hスコアの閾値単独を超えて独立した予測価値を持つ可能性が示唆されており、TROP2の発現レベルと遺伝子治療の反応性との間に潜在的な用量反応関係があることがうかがえる。

ReqorsaがTROP2をまったく標的としないにもかかわらず、なぜTROP2の発現がTUSC2修復によく反応する腫瘍の目印となるのだろうか。考えられるメカニズムの1つは、TROP2の既知の生物学と脂質ナノ粒子送達システムを結びつけるものである。TROP2は細胞内カルシウムシグナル伝達と細胞表面調節に関与する膜貫通糖タンパク質であり、TROP2の高発現は、カチオン性脂質ナノ粒子が最も高い取り込み効率を達成する細胞表面の化学的状況のマーカーである可能性がある。別の経路はPTENとAKTを結びつける。PTENが低いということはAKTシグナル伝達が過剰に活性化していることを意味し、TUSC2は腫瘍細胞におけるAKTを阻害する。つまり、AKT主導の増殖に最も依存している腫瘍こそが、TUSC2の再導入によって最大の増殖抑制反応を生み出す腫瘍である可能性がある。これらのメカニズムに関する仮説はいずれもGenprexのプログラムで特異的に確認されたわけではないが、観察されたバイオマーカーの関連性を既知の生化学的機能と結びつけるものである。

■AI抗体検査による患者選択の仕組み

VENTANA TROP2 RxDx Deviceは、単純な染色キットではない。統合された計算病理学システムである。組織はBenchMark Ultra IHC/ISH機器上でEPR20043抗体を用いて染色され、染色されたスライドはRocheのDP 200またはDP 600デジタル病理スキャナーを使用して高解像度でスキャンされる。得られたホールスライド画像は、Rocheのnavify Digital Pathology画像管理システム内で実行されるAstraZenecaのQuantitative Continuous Scoring（QCS）アルゴリズムによって分析される。AIプラットフォームがすべての腫瘍ピクセルをスコアリングして、連続的で定量的なTROP2スコアを生成する。これは、病理医が各染色強度レベルの細胞の割合を推定することに依存する従来の手動Hスコアリングでは、複数の臨床施設にわたって大規模に実現できないレベルの再現性である。

Genprexにとって、この特定の抗体に関してRocheと提携することの戦略的利点は、精密な検証の効率性にある。Rocheは、AstraZenecaと第一三共が共同開発したTROP2標的抗体薬物複合体であるDATROWAYコンパニオン診断薬プログラムのために、NSCLC組織におけるEPR20043抗体の性能プロファイルをすでに広範に特徴づけている。そのため、Genprexは新しい抗体でゼロから始めるのではなく、技術的に証明され、十分に文書化された試薬に基づいて患者選択の閾値を構築することができる。これにより、検証のタイムラインが短縮され、GenprexのバイオマーカープログラムとNSCLCにおけるTROP2診断のより広範な状況との間に方法論的な一貫性が生まれる。

■コンパニオン診断薬が遺伝子治療にもたらす変革

特定の治療から恩恵を受ける可能性が最も高い、バイオマーカーで選択された患者を特定する医療機器であるコンパニオン診断薬（CDx）は、現代の腫瘍学の基盤となっており、現在ではがん治療薬の承認の約半数にCDxまたはバイオマーカーが添付文書に記載されている。しかし、細胞・遺伝子治療分野はこの基準から大きく遅れをとっている。遺伝子治療は独自のCDxの課題に直面している。遺伝子送達応答の生物学が十分に理解されておらず、患者集団が小規模であり、遺伝子治療CDxの規制枠組みがまだ発展途上であるためだ。最終的にコンパニオン診断薬が必要となる多くのケースにおいて、それは治療薬と並行して共同開発されるのではなく、市販後に承認されている。

Genprexは異なるアプローチをとっており、フェーズ2の無作為化試験の登録プロトコルを確定する前に、バイオマーカーの選択基準を前向きに検証している。Roche Diagnosticsは必要なTROP2アッセイ検証試験を実施し、Genprexはこれを2026年後半に完了することを目指している。検証が成功すれば、TROP2バイオマーカー基準はAcclaim-1の患者選択プロトコルに統合される見込みであり、結果次第ではAcclaim-3にも統合される予定である。

この緊急性を突き動かしているアンメットニーズは深刻である。Acclaim-1が対象としている、EGFR変異NSCLCにおけるオシメルチニブ投与後の進行は、腫瘍学において最も治療選択肢が乏しい領域の1つである。リアルワールドデータによると、オシメルチニブで病勢が進行した後、半数近くの患者がそれ以上の治療を受けられず、現在の標準治療であるプラチナベースの化学療法の転帰も不良である。

■バイオマーカーを活用するAcclaim-1試験の展望

Acclaim-1試験（NCT04486833）は、オシメルチニブで進行した活性化EGFR変異を有する進行NSCLC患者を対象に、ReqorsaとTagrisso（オシメルチニブ）の併用療法を評価している。この治療ラインには確立された標準的な二次標的治療の選択肢がない。フェーズ1の用量漸増部分は完了しており、評価された3つの用量レベルのいずれにおいても用量制限毒性は認められず、推奨フェーズ2用量は0.12 mg/kgに設定された。フェーズ2aは現在登録中であり、約33人の患者が参加する予定である。19人の患者が治療を完了した後に中間解析が計画されている。フェーズ2bでは、約74人の患者をReqorsaとオシメルチニブの併用群、またはプラチナベースの化学療法群に無作為に割り付け、無増悪生存期間を主要評価項目とする。

TROP2の検証試験が成功した場合、TROP2 Hスコアの閾値が登録基準に統合されることで、試験実施施設は登録前に患者の腫瘍組織をスクリーニングすることになる。これにより、ASCOのデータが最も奏効する可能性が高いと示唆する、生物学的に定義されたサブグループにフェーズ2の集団を集中させることができる。科学的な前提のすべてが、TUSC2の修復によって抑制されていた複数の調節経路が再活性化することに基づいている試験において、TROP2の高発現とPTENの低発現の両方を持つ患者に登録を集中させることは、主要評価項目の統計的検出力を大幅に強化する可能性がある。

Genprexの社長兼CEOであるRyan Confer氏は、「Rocheが他の試験で使用してきたのと同じ検証済みのTROP2抗体を活用することで、NSCLCの臨床試験における患者の特定と募集にかかる時間を短縮し、最終的により効果的でパーソナライズされた治療選択肢を提供できる体制が整っている」と述べている。

Acclaim-3試験は、初期のTecentriqベースの治療を完了した進展型小細胞肺がん患者を対象に、維持療法としてReqorsaとTecentriq（アテゾリズマブ）の併用を評価している。NSCLCのコホートとは異なり、ASCO 2026で分析されたSCLC患者ではTROP2の発現が一様に低かったため、Acclaim-3へのバイオマーカーの統合には別のマーカーが必要になるか、TROP2によるガイドなしのままになることが示唆されている。

Acclaim-1とAcclaim-3はいずれもFDAのファストトラック指定を受けており、SCLCプログラムはさらにオーファンドラッグ指定も受けている。

■プレシジョン・オンコロジーへの影響

この提携のより広範な意義は、ReqorsaとTROP2にとどまらない。検証されれば、遺伝子治療の開発者が前向きなコンパニオン診断薬の開発を臨床プログラムにどのように統合できるかを示すテンプレートとなるだろう。すでに検証済みの抗体を持つ診断薬企業と提携し、その試薬に対する既存の規制上の信頼を利用してアッセイ開発のタイムラインを短縮し、手動スコアリングが生み出す施設間のばらつきを導入することなく、複数の臨床施設にわたって再現性のあるスコアを生成できる計算病理学プラットフォームを展開するという手法である。

TROP2タンパク質を、TROP2指向性ADCにおける創薬標的から、TROP2を標的としない遺伝子治療のための表現型予測因子へと転用すること自体が、バイオマーカー科学における意味のある進展である。これは、腫瘍細胞における表面タンパク質の発現パターンが、細胞のより広範なシグナル伝達の状況や微小環境に関する情報をエンコードしていることを示唆している。その情報は、そのタンパク質を直接標的とする治療法だけでなく、同じ細胞条件に依存する機序の異なる他の介入にも関連している。TROP2が高くPTENが低い腫瘍は、単にADCの優れた候補であるだけでなく、送達システムと修復された抑制タンパク質の下流標的の両方の生物学に根ざした理由から、遺伝子治療の優れた候補でもある可能性がある。

オシメルチニブで進行したEGFR変異NSCLCの患者にとって、遺伝子治療ベースのアプローチから恩恵を受ける可能性が最も高いのは誰か、そして恩恵を受ける可能性が低く、より早く他の選択肢に導くべきなのは誰かを特定する検証済みのバイオマーカースクリーニングは、この状況における進行後のケアを現在特徴づけている試行錯誤の負担を意味のある形で軽減するものである。

■注目ポイントQ&A

●TROP2とは何ですか？また、なぜそれを標的としない遺伝子治療の反応を予測するために使用されているのですか？

TROP2（栄養膜細胞表面抗原2）は、NSCLCを含む多くの固形がんタイプで見られる、腫瘍で過剰発現する膜貫通糖タンパク質です。腫瘍細胞表面のTROP2に結合して細胞毒性ペイロードを届ける抗体薬物複合体（ADC）の標的として臨床的に注目を集めました。Genprexのプログラムでは、TROP2は治療の標的ではありません。ReqorsaはTUSC2腫瘍抑制遺伝子を補うものであり、TROP2と直接相互作用することはありません。Genprexの臨床および前臨床試験のデータは、TROP2の発現レベルが、腫瘍のシグナル伝達の状況と細胞表面の化学的性質の代用指標となる可能性を示唆しています。これらの条件は、脂質ナノ粒子システムが遺伝子ペイロードをどれだけ効率的に送達するか、そして修復されたTUSC2タンパク質がどれだけの増殖抑制効果を達成するかを左右します。

●GenprexのAcclaim-1試験が、すでにオシメルチニブで進行した患者に焦点を当てているのはなぜですか？

オシメルチニブ（Tagrisso）はEGFR変異NSCLCの標準的な一次治療であり、持続的な奏効をもたらしますが、ほとんどの患者で通常1〜2年以内に耐性が生じます。進行後の現在の標準治療はプラチナベースの化学療法ですが、実臨床での転帰は不良です。このオシメルチニブ投与後の状況は、大きなアンメットニーズを表しています。リアルワールドデータによると、この状況では半数近くの患者が治療の行き止まりに達し、化学療法を受けた患者も厳しい奏効率に直面することが確認されています。Acclaim-1は、EGFR変異NSCLCが失ったTUSC2を介した腫瘍抑制を再活性化することで、特にTROP2で選択された患者において、この状況での感受性を回復できるかどうかを検証しています。

●これが固形がん遺伝子治療における最初のコンパニオン診断薬開発パートナーシップの1つであるとは、どういう意味ですか？

特定の治療から恩恵を受ける可能性が高い患者を特定する検査であるコンパニオン診断薬（CDx）は、従来の分子標的薬や免疫療法において、腫瘍学の標準となっています。細胞・遺伝子治療（CGT）分野は大きく遅れをとっていますが、その理由の一部は、CGTのコンパニオン診断薬の規制枠組みがまだ発展途上であり、送達と反応の生物学がまだ十分に理解されていないためです。遺伝子治療にCDxが存在するほとんどのケースでは、前向きに開発されるのではなく、市販後要件として承認されています。Genprexは、TROP2バイオマーカーの検証を進行中のフェーズ1/2試験に組み込み、フェーズ2の無作為化部分で登録基準が確定する前に、検証済みの患者選択基準を準備することを目指しています。これはより厳格なアプローチであり、成功すれば、将来の遺伝子治療開発者がCDxプログラムをどのように構築するかに影響を与える可能性があります。

●RocheのAIプラットフォームは、従来の病理学よりもどのようにTROP2スコアリングの信頼性を高めるのですか？

従来のTROP2 Hスコアリングでは、病理医が各強度レベルで染色された腫瘍細胞の割合を視覚的に推定し、0から300までの加重スコアを計算する必要があります。このプロセスは、観察者間や施設間にばらつきをもたらします。特に、同じ患者集団を一貫してスコアリングする必要がある多施設共同試験では顕著です。VENTANA TROP2 RxDx Deviceに組み込まれたRocheのQCS（Quantitative Continuous Scoring）アルゴリズムは、デジタルスキャンされたホールスライド画像から腫瘍スライド全体をデジタルでスコアリングし、AIベースの画像分析を使用して連続的で再現性のあるTROP2スコアを生成します。Genprexはすべての検証試験で同じEPR20043抗体を使用するため、患者選択に使用されるTROP2の閾値（現在はHスコア100超と特定されています）は、手動スコアリングだけでは保証できない方法で、試験実施施設全体で標準化することができます。

元記事: Lung Cancer Gene Therapy Takes First Step Toward AI Biomarker Selection