睡眠覚醒に関わるオレキシンの作動薬を発見―ナルコレプシーの治療薬に期待＝筑波大・長瀬、柳沢氏

　筑波大学の長瀬博教授と柳沢正史教授は、覚醒の促進と睡眠覚醒の安定化に重要な役割を果たす神経ペプチド「オレキシン」の受容体に結合してオレキシンと同様の働きをする薬物の創出に成功した。この成果は、睡眠覚醒障害のナルコレプシーの新しい治療薬に繋がることが期待されるという。

　柳沢教授らは、神経ペプチド「オレキシン」とその受容体を発見し、これらが覚醒の促進と睡眠覚醒の安定化に重要な役割を果たすことを 1998～1999年に報告している。そして、その後、脳内オレキシンの欠乏がヒトにおいてもナルコレプシーの病因であることが判明した。

　オレキシンには二種類の受容体分子が存在するが、睡眠覚醒の制御に重要なのは、このうち2型受容体であることが分かっているため、今回の研究では、25万種類を超える化合物から2型オレキシン受容体に対して活性を持つものを探索した。

　その結果、低分子化合物YN-1055がオレキシン2受容体を選択的に作動させることを明らかにした。しかし、この化合物は水溶性に乏しく、動物への投与が非常に困難であったため、更なる最適化を行うことで、水溶性を大きく向上させたYNT-185・2塩酸塩を得ることに成功した。そして、実際にこの薬物を睡眠中のマウスの脳室内に投与したところ、顕著な覚醒誘導効果を示すことがわかった。

　今後は、世界初のナルコレプシー治療薬の開発に向けて、研究を進めていく予定という。

　なお、この内容は「Journal of Medicinal Chemistry」に掲載された。論文タイトルは、「Design and Synthesis of Non-Peptide, Selective Orexin Receptor 2 Agonists」（和訳：2型オレキシン受容体選択的な非ペプチド性作動薬のデザインと合成）。